Tiny Tweak to Painkillers pourrait créer des médicaments opioïdes non addictifs

Aux États-Unis, plus de 90 personnes meurent chaque jour de surdoses d’opioïdes sur ordonnance et illégales. L'essence de ce problème est que les médicaments opioïdes tels que l'oxycodone, le fentanyl, la morphine et l'héroïne, sur lesquels de nombreuses personnes s'appuient pour gérer leur douleur insupportable, possèdent également des propriétés chimiques qui font que les utilisateurs se sentent bien, ce qui entraîne abus et dépendance. Ceci, à son tour, se produit parce que les opioïdes sont imprécis, activant non seulement les récepteurs sur les cellules humaines qui atténuent la douleur, mais également ceux qui déclenchent la dépendance.

Les scientifiques ont heureusement pris conscience du problème: jeudi, une équipe internationale a annoncé une étape décisive dans la création de nouveaux types d'opioïdes permettant de soulager la douleur sans aucun des effets secondaires.

Dans un article publié jeudi dans le journal Cellule, l’équipe a rapporté avoir utilisé l’imagerie 3D des récepteurs opioïdes pour développer un composé qui se lie au récepteur atténuant la douleur de la cellule - le récepteur kappa-opioïde - sans pour autant se liant aux récepteurs induisant le bien-être du médicament, ainsi que des effets addictifs. S'ils peuvent y parvenir, ils peuvent théoriquement créer une nouvelle classe d'opioïdes qui traitent la douleur sans aggraver la crise des opioïdes.

"Comme nous le montrons dans le document, nous avons pu utiliser cette structure pour concevoir de nouvelles molécules de type médicament (par exemple des médicaments candidats) avec les propriétés attendues", Bryan Roth, Ph.D., professeur de pharmacologie à l'Université de North Carolina et l'un des auteurs du journal, raconte Inverse.

"À l'avenir, mon laboratoire et d'autres utiliseront cette structure pour créer des médicaments contre la douleur plus sûrs et plus efficaces."

Les scientifiques savaient déjà que lorsque le récepteur kappa-opioïde est lié à un opioïde, il devient actif et envoie des signaux au cerveau pour modifier sa perception de la douleur. Dans l’étude, Roth et son équipe ont obtenu des images 3D d’un récepteur kappa-opioïde à l’état activé, puis ont utilisé cette information pour synthétiser un produit chimique ressemblant à un médicament qui seulement active ce récepteur - et non aucun des autres récepteurs qui provoquent des effets secondaires indésirables.

Imager un récepteur dans un état actif est particulièrement difficile car il peut basculer entre actif et inactif. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont proposé une solution unique: ils ont stabilisé le récepteur dans son état actif avec un anticorps et un composé médicamenteux.

Bien que la recherche en soit encore à ses balbutiements et que les chercheurs ne soient pas en mesure de mettre de nouveaux médicaments sur le marché, le présent document représente une avancée importante dans les efforts visant à trouver un moyen de faire en sorte que les produits chimiques ne se lient qu'aux récepteurs k-opioïdes. et pas à d'autres.

«Il s’agit d’une étude élégante sur la structure à l’état actif en trois dimensions du récepteur des opiacés kappa», déclare Christoph Stein, Ph.D., professeur d’anesthésiologie à l’université libre de Berlin. Inverse. Stein n'a pas participé à cette étude, mais il a également travaillé au développement d'opioïdes non addictifs. Selon lui, cet article représente un progrès particulièrement important dans le domaine, car les scientifiques n’avaient pas encore été en mesure d’obtenir les structures de ces récepteurs à l’état actif.

Cela étant dit, Stein affirme que l’étude est limitée en ce qu’elle n’a pas été réalisée sur des humains ou des animaux, et que le récepteur identifié par les chercheurs a été conçu, de sorte qu’il reste à voir si un récepteur naturel se comporterait de la même manière. En outre, il note que les développeurs de médicaments tentent déjà de fabriquer des opioïdes qui favorisent les récepteurs kappa-opioïdes et que ceux-ci n’ont pas encore conduit à des médicaments qui ne créent pas de dépendance.

Néanmoins, l’équipe espère que leur travail portera ses fruits dans l’avenir.

«Nous nous attendons à ce que ces résultats se traduisent par de nouveaux médicaments offrant une sélectivité améliorée pour les récepteurs kappa-opioïdes, car la plupart des médicaments opioïdes actuels (tels que l'OxyContin ou le Vicodin) activent les trois récepteurs opioïdes, ce qui explique certains de leurs effets secondaires, "Daniel Wacker, Ph.D., un associé de recherche dans le laboratoire de Roth et l'un des auteurs du papier, raconte Inverse.

"Nous montrons également comment les chimistes pourraient modifier les médicaments actuels pour cibler une signalisation spécifique en aval des récepteurs kappa-opioïdes, ce qui réduirait davantage leurs effets secondaires."

Wacker souligne que les récepteurs kappa-opioïdes ont été un sujet négligé dans la recherche sur les drogues, ce que ses collègues et lui-même espèrent mettre en lumière.

"Il a été une cible négligée pour la conception non seulement de médicaments améliorés contre la douleur, mais également de médicaments pouvant aider à lutter contre la dépendance aux opioïdes chez les toxicomanes actuels", a-t-il déclaré.

Abstrait: Le récepteur k-opioïde (KOP) régit les actions des opioïdes ayant des activités hallucinogènes, dysphoriques et analgésiques. La conception d'analgésiques KOP dépourvus d'effets hallucinatoires et dysphoriques a été entravée par une compréhension structurelle et mécaniste incomplète des actions agonistes de la KOP. Ici, nous fournissons une structure cristalline de KOP humain en complexe avec le puissant agoniste opioïde d’époxymorphinane MP1104 et un nanocorps stabilisant l’état actif. Les comparaisons entre les structures des récepteurs opioïdes à l'état actif et inactif révèlent des changements conformationnels substantiels dans la poche de liaison et les régions intracellulaires et extracellulaires. Une analyse structurelle approfondie et une validation expérimentale mettent en évidence les résidus clés qui propagent les réarrangements structurels à grande échelle et la liaison du transducteur qui, collectivement, élucident les déterminants structurels de la pharmacologie, de la fonction et de la signalisation biaisée de KOP. Ces connaissances moléculaires promettent d’accélérer la conception guidée par la structure de traitements thérapeutiques des récepteurs k-opioïdes plus sûrs et plus efficaces.