Ce que le génome CRISPR signifie pour le dépistage du cancer du sein BRCA

Plus d'un million de femmes ont subi des tests génétiques sur BRCA1 et BRCA2, gènes dans lesquels des mutations peuvent augmenter considérablement le risque de cancer du sein et de l'ovaire à l'apparition précoce. Mais pour beaucoup de femmes, les résultats du test sont ambigus. C’est parce qu’on ne sait pas exactement où certaines variations génétiques sont inoffensives ou causent le cancer.

BRCA1 a été l’un des premiers gènes découverts dans la prédisposition au cancer et a été étudié pendant plus de 20 ans. Le gène produit une protéine qui répare les dommages causés à l'ADN, ce qui pourrait sinon entraîner la formation de tumeurs. Depuis sa découverte, les chercheurs et les cliniciens ont identifié de nombreuses variations génétiques dans BRCA1, mais pour la plupart d'entre elles, nous ne sommes pas en mesure de dire si elles altèrent la fonction du gène - augmentant le risque de cancer - ou si elles sont parfaitement sans danger.

Notre équipe de recherche travaille dans le domaine émergent de la médecine génomique, qui utilise les informations génétiques d’un individu pour prescrire des soins. Nous avons reconnu que de telles «variantes de signification incertaine» limitaient l'utilité des tests génétiques et les perspectives de la médecine génomique.Nous savons que le problème va probablement s'aggraver, car le nombre de variants incertains de BRCA1 et d'autres gènes «médicalement exploitables» devrait croître de manière exponentielle à mesure que les tests génétiques sont étendus à des populations entières.

Dans une étude, nous avons décidé d’appliquer l’édition du génome CRISPR pour résoudre le problème posé par ces variantes de signification incertaine. CRISPR a un potentiel énorme car cette technologie permet aux chercheurs comme nous de bricoler les gènes humains. CRISPR nous permet d’apporter des modifications très spécifiques, des «modifications» à notre ADN - d’où la phrase «édition du génome».

Bien que de nombreuses études tentent d’utiliser le CRISPR pour traiter une maladie, celui-ci peut également être utilisé pour introduire des mutations spécifiques dans des cellules humaines qui se développent dans un plat, afin d’étudier les effets de ces mutations sur la cellule - par exemple, qu'ils causent ou non un gène à un dysfonctionnement.

Dans notre étude, nous avons utilisé l’édition du génome de CRISPR pour concevoir délibérément environ 4 000 variants différents du gène BRCA1 dans des cellules humaines, presque tous des variants possibles dans les régions les plus importantes de ce gène. Fait important, la survie des cellules humaines que nous avons utilisées dépend de la fonction intacte du gène BRCA1. En conséquence, les cellules contenant des mutations perturbant la fonction du gène BRCA1 étaient incapables de survivre. D'autre part, la cellule contenant des mutations qui n'avaient pas d'effet sur la fonction du gène BRCA1 était très bien. À l'aide du séquençage de l'ADN, nous avons suivi les mutations associées à la mort cellulaire par rapport à la survie cellulaire.

Lorsque nous avons comparé les mutations responsables de la mort cellulaire à des variantes dont on sait qu’elles augmentent le risque de cancer, nous avons constaté qu’elles étaient identiques. Cela nous a donné l'assurance que le comportement de ces variants dans les cellules de la parabole était prédictif du risque de cancer chez l'homme.

Bien que les scientifiques utilisent des tests de laboratoire pour tester les variants de BRCA1 depuis de nombreuses années, nos travaux sont différents pour trois raisons.

Premièrement, nous avons testé beaucoup plus de variantes que jamais auparavant, y compris des milliers qui n’avaient jamais été observées auparavant mais qui existent presque certainement chez au moins des centaines d’êtres humains.

Deuxièmement, historiquement, les variants de BRCA1 ont été testés dans des gènes pris «hors contexte» - en n’étudiant que les séquences d’ADN codant pour la protéine BRCA1 plutôt que les séquences environnantes qui régulent la façon dont elle est exprimée. CRISPR nous permet, pour la première fois, de créer et de tester les mutations dans le génome humain lui-même.

Enfin, pour les centaines de variants de BRCA1 observés chez des patientes pour lesquelles nous savons très bien s’ils augmentent ou non le risque de cancer du sein et de l’ovaire, nos prédictions basées sur nos études CRISPR sont presque parfaitement précises. C'est-à-dire que les variants compatibles avec la survie cellulaire dans notre test sont bénins chez les patients, tandis que les variants qui altèrent la survie cellulaire dans notre essai présentent un risque de cancer. Cela nous donne confiance dans nos prédictions concernant d'autres variants jamais observés auparavant mais qui le seront inévitablement, d'autant plus que de plus en plus de femmes sont dépistées pour des mutations de ce gène.

En raison de cet accord étroit avec les données «gold standard» dérivées d'études humaines, nous prévoyons que nos résultats pourront être utilisés pour fournir de meilleures réponses aux femmes présentant des variantes difficiles à interpréter dans BRCA1. Cela inclut beaucoup de femmes qui ont un risque élevé de cancer, mais qui auraient été manquées auparavant par des tests génétiques. Pour ces femmes, cette connaissance de la signification de leurs mutations peut avoir une influence déterminante sur les soins médicaux qu'elles reçoivent.

Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation par Jay Shendure, Greg Findlay et Lea Starita. Lisez l'article original ici.