Il y a un énorme problème avec le cœur du projet du génome humain

Le projet du génome humain, qui a débuté dans les années 1990, a été Homo sapiens’Tentative réussie de cartographier l’intégralité de l’ADN de notre espèce. Il a produit le génome humain de référence, une collection finement polie d’ADN humain qui est cruciale pour la recherche en génétique et les services de test génétique dans le monde. Même si cela fait partie intégrante de la communauté scientifique, deux chercheurs de l’Université Johns Hopkins ont découvert qu’il manquait au génome de référence un ou deux puits, soit 296 485 284 paires de bases d’ADN, pour être exact.

Le génome de référence est une carte essentielle du matériel génétique humain qui sert de base de comparaison. Lorsque nous séquençons notre propre ADN pour mieux comprendre la santé, les antécédents familiaux et le risque de maladie, nous découpons la séquence en une multitude de petits morceaux et comparons des étendues de celui-ci au génome de référence, en recherchant les zones dans lesquelles nous différons. Le problème fondamental avec cela, les scientifiques écrivent dans un article récent de Nature Genetics, est-ce que le génome de référence est basé en grande partie sur une seule personne. Compte tenu de la myriade de différences génétiques entre les 7,7 milliards de personnes vivant aujourd’hui, ce n’est évidemment pas idéal.

Professeur d'informatique et de biostatistique, Steven Salzberg, Ph.D., et Rachel Sherman, Ph.D. candidat, faites valoir que ce génome de référence unique ne rend pas compte de la diversité de la génétique humaine. Certaines populations, ajoutent-ils, diffèrent trop à partir de ce génome de référence. Pour faire valoir leurs arguments, ils font référence aux génomes de 910 personnes originaires de vingt pays différents, toutes d'ascendance panafricaine.

Dans l’ADN de ces individus, l’équipe a découvert 300 millions d’ADN communs qui n’existent pas dans notre génome de «référence». Si nous ne tenons pas compte de cette quantité de matière, dit Salzberg, nous manquerions inévitablement des informations essentielles sur la santé et l’histoire de populations spécifiques. Eux aussi sont humains, alors ne devraient-ils pas être représentés dans le génome de référence «humain»?

«Ces régions sont essentiellement invisibles pour la communauté de la génétique jusqu'à ce que nous ayons un génome de référence qui inclut ces régions», a déclaré Salzberg. Inverse.

Le problème avec le génome de référence.

Au fil des ans, nous avons travaillé de manière continue sur le génome de référence. Mais une analyse récente indique que presque soixante dix pour cent Salzburg a expliqué que l'un de ses éléments était un individu afro-américain, désigné sous le nom de RPCI-11.

Cela signifie que lorsque les scientifiques effectuent des analyses génétiques pour identifier les différences entre diverses populations du monde entier, ils comparent le plus souvent ces génomes au matériel génétique de la plupart des gens. Cela nous amène souvent à ignorer des éléments qui pourraient être trop différents de cette référence, explique Sherman. Elle les appelle "pièces manquantes".

"Lorsque vous alignez des éléments, il y aura des éléments qui ne seront pas du tout alignés car ils sont trop différents pour correspondre à quoi que ce soit du génome de référence", explique Sherman. "Ensuite, vous ignorez tout ce qui ne correspond pas à la pertinence ou à la pertinence de regarder, alors que ce sont peut-être les éléments qui présentent le plus d'intérêt, car ils sont les plus différents du génome de référence."

Dans l’étude, Sherman et Salzberg ont pris d’importants morceaux de ce matériau «différent» (environ 1 000 paires de bases) et ont tenté de déterminer s’ils constituaient simplement une suite accidentelle d’erreurs de séquençage ou s’ils détenaient réellement des informations utiles sur l’ADN humain inexploré.

L’équipe est parvenue à la conclusion que ce «nouvel» ADN était d’une qualité suffisante pour justifier un second passage, même s’ils ne savaient pas quelle serait sa signification pour le corps humain.

Quelles sont les conséquences?

Sherman explique que jusqu’à présent, nous ne savons pas vraiment ce qui nous manque en ignorant l’ADN non représenté dans le génome de référence. Mais qui sait ce que nous pourrions y trouver si nous jetons un coup d'oeil?

Salzberg suggère que nous imaginions une population fictive ayant un chromosome supplémentaire - 24 au lieu des 23 habituels dans chaque cellule. Rien dans ce chromosome supplémentaire provenant de cette population ne s'alignera avec le génome de référence. Peut-être, dit-elle, quelque part sur ce chromosome caché, est la raison pour laquelle la population fictive tend à développer une certaine maladie - et pourquoi le reste du monde ne le fait pas. Mais comme nous n’avons pas la bonne référence à comparer, nous ne saurions jamais que c’est là.

Annonce originale faisant appel aux donateurs pour le projet du génome humain (Buffalo News, 23/03/1997), h / t Pieter de Jong, qui a placé l'annonce sur le site pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure) 28 octobre 2017

"Si de temps à autre, des mutations de ce chromosome causaient des problèmes, vous ne pourrez jamais les étudier", explique Salzberg. "Vous ne pourrez jamais les observer si vous vous reposiez exclusivement sur ce génome de référence."

Soyons clairs: cette recherche ne fournit aucune preuve de chromosome non découvert. Mais cela laisse à penser que nous manquons probablement beaucoup lorsque nous utilisons un seul génome de référence d’une personne appelée RPCI-11 comme base de toutes nos analyses de l’ADN de l’espèce entière.

Comment pouvons-nous résoudre ce problème?

Au lieu de viser un seul génome de référence universel, affirme l’équipe, nous devrions avoir un bouquet génomes de référence - peut-être un pour chaque population d’intérêt.

"Ce que nous défendons un peu ici avec cette constatation, c'est que nous devons vraiment construire des génomes de référence pour chaque population", a déclaré Sherman. "S'il manque autant d’ADN à la référence dans cette population, le modèle doit changer."

Certains pays se sont engagés à au moins tenter de créer leurs propres génomes de référence. Le Danemark, par exemple, compile du matériel génétique de 150 Danois dans le but de créer un véritable génome de référence «danois». Un article de 2016 en La nature décrit une tentative de compilation d'une référence pour des personnes coréennes, bien que cet article ne décrit également que des recherches menées sur une seule personne. Cependant, d’autres projets, comme le projet 1000 Genomes, tentent également de lancer ce processus, mais la création d’un document de référence aussi perfectionné que la version actuelle, appelée GRCh38, demande beaucoup de travail.

"Vous devez faire plus que simplement séquencer une autre personne d'une autre population pour créer un génome de référence", ajoute-t-il. "Vous devez faire un peu plus."

Ce n’est pas que les chercheurs ne se rendent pas compte que nous avons besoin de plus de génomes de référence. Salzberg espère seulement qu’ils seront plus nombreux à l’heure actuelle et qu’ils seront au moins largement adoptés comme génomes de référence standard. Le document déplore qu'aucune de ces tentatives n’ait atteint le même statut et n’avait le même poids que GRCH38 - bien que ce soit l’objectif du projet danois.

À l'avenir, Sherman et Salzberg prennent l'initiative de lancer ce projet en construisant plusieurs génomes de référence supplémentaires, qu'ils espèrent libérer d'ici un à deux ans. Ils cherchent à commencer à créer une bibliothèque de génomes de référence pour aider les gens à tirer le meilleur parti de leur matériel génétique, aussi «différent» soit-il.

«Ce dont nous avons vraiment besoin, ce sont des centaines de génomes de référence», ajoute-t-il. "Cela arrivera un jour."