Deux millions de cas de cécité remontés à une poignée de gènes de maladies des yeux

Les maladies oculaires héréditaires représentent au moins 2 millions de cas de cécité dans le monde. Quelques centaines de gènes responsables de maladies oculaires ont été identifiés, mais dans de nombreux cas, la cause en est inconnue, car tous les gènes de maladies oculaires n'ont pas été identifiés.

En conséquence, les tests génétiques ne permettent de déterminer la mutation responsable de la cécité que chez 50 à 75% des enfants et jeunes adultes aveugles.

En tant que spécialiste des yeux et chercheur, je suis frustré par l’absence de traitement pour mes patients atteints de formes génétiques de cécité, telles que la rétinite pigmentaire, la maladie de Stargardt et la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Pour résoudre ce problème, mon laboratoire a lancé une étude sur les gènes nécessaires à la formation et au fonctionnement normaux de l'œil. Nous avons découvert 347 gènes qui, s'ils sont mutés, provoquent la cécité chez des souris de laboratoire. De ce nombre, 261 n’avaient jamais été associées à une perte de vision avant notre étude, que nous avons récemment publiée dans la revue Biologie de la communication.

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Les souris Knockout aident à identifier plus de gènes de cécité

Les chercheurs ont d'abord identifié des gènes de maladie des yeux à la fin des années 1980 en étudiant aux États-Unis des familles présentant des formes héréditaires de rétinite pigmentaire, une maladie des cellules de la rétine appelée photorécepteur en bâtonnets chez les enfants et les jeunes adultes, conduisant à la cécité. Depuis lors, de plus en plus de familles ont été étudiées pour ajouter à la liste des mutations aveuglantes chez les personnes.

Pour déterminer quels gènes sont à l'origine de la cécité, nous avons tiré parti de ce que l'on appelle la technologie knock-out. Les chercheurs conçoivent une souris knock-out en supprimant les deux copies d’un seul gène. Cela le supprime efficacement du génome de la souris. Des anomalies en résultent et elles fournissent des indices sur la fonction du gène «assommé». Le génome de la souris est similaire à celui de l'homme et contient environ 22 000 à 25 000 gènes. Jusqu'à présent, les scientifiques du monde entier ont détruit environ 7 000 gènes chez la souris, et le processus d'étude de ces souris est en cours.

L’invention de la technologie de la souris knock-out dans les années 1990 a conduit à l’identification de gènes de maladies des yeux en étudiant les yeux de souris présentant des délétions ciblées. Le Consortium international de phénotypage des souris (IMPC), qui regroupe plus d'une douzaine de centres de biologie de la souris en Amérique du Nord, en Europe et en Asie, vise à créer une souris knock-out pour chaque gène du génome de la souris. L'IMPC a créé et examiné avec soin plus de 4 364 souris knock-out.

En analysant les données enregistrées lors des examens de la vue dans tous les centres IMPC du monde entier, mes collègues et moi-même avons constaté que 347 de ces souris knock-out, chacune représentant un seul gène supprimé, présentaient des anomalies oculaires déterminées par des experts en ophtalmologie qualifiés. Les anomalies concernaient parfois les structures antérieures de l'œil, telles que les paupières, la cornée et le cristallin, et parfois des structures postérieures, telles que la rétine et le nerf optique.

Tester les gènes de la maladie des yeux chez la souris chez l'homme

Les génomes humain et humain étant similaires, il est fort probable que ces gènes nouvellement identifiés, s'ils sont mutés, provoquent également des maladies de l’œil humain. La prochaine étape consiste à étudier ces gènes de souris nouvellement impliqués chez des patients humains aveugles. Plus précisément, nous analyserons les génomes de patients dont les tests génétiques antérieurs n’étaient pas en mesure de lier leur état à l’un des gènes de la maladie des yeux précédemment connus.

L'ajout de centaines de nouveaux gènes de maladies oculaires dans cette étude de l'IMPC aidera les ophtalmologistes comme moi du monde entier à fournir des diagnostics génétiques plus précis à nos patients. Pour valider ces gènes chez l'homme, nous prévoyons de créer un panel de ces 261 nouveaux gènes pouvant être analysés pour rechercher des mutations.

En outre, les souris knock-out serviront de modèles de recherche accessibles au public pour les gènes de la maladie des yeux récemment découverts. Toutes ces souris knock-out sont disponibles pour tous les chercheurs et peuvent être commandées auprès du référentiel de l'IMPC pour des études scientifiques supplémentaires et des découvertes thérapeutiques. Ces modèles de souris peuvent être utilisés pour tester de nouveaux médicaments, thérapies géniques et approches à base de cellules souches.

Les souris knockout nous enseignent la génétique

Les découvertes scientifiques du CIMP font rapidement progresser notre compréhension des milliers de gènes et de molécules qui sont à la base de nombreux processus de maladies humaines. Dans chaque système organique du corps, les chercheurs découvrent de nombreux gènes qui n’ont jamais été liés à une maladie. Les résultats du projet IMPC, y compris les gènes de la maladie des yeux, pourraient faire progresser la capacité de diagnostic et identifier de nouvelles cibles pour de nouveaux traitements.

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J'espère que les ophtalmologistes des principales universités et centres ophtalmologiques recouperont notre liste de 261 nouveaux gènes de maladie oculaire provenant de souris et de la séquence génétique de leurs patients humains chez lesquels ils n'ont trouvé aucune mutation causant la maladie.

Nous espérons que notre liste de gènes guidera nos collègues vers le responsable génétique dans de nombreux cas et fournira à la fois un diagnostic spécifique et une voie à suivre pour le traitement éventuel des familles atteintes de formes de cécité héréditaires.

Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation par Ala Moshiri. Lisez l'article original ici.