Microbes de concepteur: Comment cet outil improbable peut combattre les maladies rares

Une pilule contenant des millions de bactéries prêtes à coloniser votre intestin pourrait être un cauchemar pour beaucoup. Mais cela pourrait devenir un nouvel outil efficace de lutte contre la maladie.

Dans de nombreuses maladies génétiques héréditaires, un gène muté signifie qu'un individu ne peut pas fabriquer une substance vitale nécessaire à la croissance, au développement ou au fonctionnement de son corps. Parfois, cela peut être corrigé avec un substitut synthétique - une pilule - qu'ils peuvent prendre quotidiennement pour remplacer ce que leur corps aurait dû fabriquer naturellement. Les personnes atteintes d'une maladie génétique rare appelée phénylcétonurie (PCU) sont dépourvues d'enzyme essentielle à la dégradation des protéines. Sans lui, les produits chimiques toxiques s'accumulent dans le sang et peuvent causer des dommages permanents au cerveau.

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Heureusement, la solution est facile. Les médecins traitent la maladie en soumettant leurs patients à un régime hyperprotéiné tout au long de leur vie. En effet, du fait de la simplicité de son traitement, la PCU a été le premier trouble de dépistage systématique des nouveau-nés à partir de 1961, en analysant une goutte de sang prélevée sur une piqûre au talon du bébé.

Mais imaginez à quel point il peut être difficile de mesurer tout ce que vous mangez pendant toute votre vie. Pour soigner la PCU, les chercheurs explorent actuellement de nouvelles stratégies de traitement. L'une consiste à utiliser des outils d'édition de gènes pour corriger les mutations génétiques. Cependant, la technologie actuelle est toujours risquée. il y a un risque de perturber d'autres gènes et de causer des dommages collatéraux aux patients.

Et si on pouvait remplacer le gène cassé sans affecter le génome du patient? C’est exactement ce que les chercheurs de la société de biotechnologie Synlogic basée à Cambridge, dans le Massachusetts, ont fait. Ils ont décidé que plutôt que de s'immiscer directement dans le génome humain, ils introduiraient les gènes thérapeutiques directement dans les bactéries présentes naturellement dans l'intestin. Ces bactéries génétiquement modifiées produiraient alors les enzymes qui manquaient aux patients atteints de PCU et décomposaient les protéines en produits non toxiques.

Je suis un chercheur postdoctoral de l’UCSD qui étudie la communauté de microbes qui vivent dans notre corps et leur impact sur notre santé. Nous commençons maintenant à comprendre le rôle qu’ils jouent pour nous maintenir en bonne santé. La prochaine étape consiste à déterminer comment nous pouvons les modifier pour améliorer notre santé. Et l’étude de Synlogic rapproche ce rêve.

Bactéries techniques vivant dans notre intestin

Vous serez peut-être surpris d'apprendre que nos intestins sont peuplés de milliards de bactéries qui nous aident à digérer les aliments, à produire des vitamines et à éduquer notre système immunitaire. Cette communauté de microbes est notre microbiome. Ensemble, ils hébergent des millions de gènes différents dans leur génome, 150 fois plus nombreux que nos gènes humains, et nous pouvons les utiliser à notre avantage.

Escherichia coli Nissle 1917 est l’un de ces microbes vivant à l’intérieur de la plupart d’entre nous et a été largement utilisé comme probiotique pendant plus d’un siècle, prouvant ainsi sa sécurité.

C'est la bactérie que Synlogic a choisie pour créer une nouvelle «super bactérie» thérapeutique appelée SYNB1618 pour les patients atteints de PCU.

Les chercheurs ont introduit trois gènes qui permettent au SYNB1618 de transformer l’un des éléments constitutifs de la protéine, un acide aminé appelé phénylalanine, en un composé sûr, le phénylpyruvate. Tant que les niveaux de phénylalanine restent bas, les patients atteints de PCU ne présentent aucun symptôme et mènent une vie normale.

Les bactéries GM sont-elles sûres?

Les opposants aux organismes génétiquement modifiés pourraient s'opposer à l'ajout de microbes de créateurs dans nos tripes. Mais comme pour les aliments génétiquement modifiés, la réglementation de la FDA garantit la sécurité de ces microbes.

Dans le cas de SYNB1618, les chercheurs ont supprimé un gène responsable de la production d'un ingrédient essentiel à la construction de la bactérie. Si les chercheurs ne fournissent pas l’ingrédient manquant pour la bactérie modifiée, ils ne peuvent pas se reproduire et mourront. C’est un moyen pour les chercheurs de contrôler le SYNB1618 dans le corps d’un patient.

Lorsqu'ils ont testé les microbes chez des souris, ils ont découvert qu'après 48 heures sans l'ingrédient essentiel, le SYNB1618 avait disparu de leurs tripes.

Les chercheurs de Synlogic ont également pris d'autres précautions lors de la conception du SYNB1618 et du choix des microbes à utiliser pour le traitement. Outre les gènes ajoutés pour traiter la phénylalanine, la bactérie modifiée contient exactement les mêmes gènes que la protéine d'origine. E. coli Nissle 1917 qui est originaire de l’intestin, assurant sa sécurité.

Ça marche vraiment?

Une fois que les chercheurs ont prouvé que la bactérie pouvait convertir la phénylalanine en laboratoire, ils ont décidé d'administrer la bactérie à des souris atteintes de PCU. Les résultats ont montré que SYNB1618 dégradait la phénylalanine circulant dans l’intestin de l’animal, ce qui abaissait les taux dans le sang des souris traitées.

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Ensuite, se préparant à des tests sur des humains, les chercheurs ont testé le SYNB1618 sur des singes pour en assurer la sécurité et l’efficacité. Des singes en bonne santé sans PCU ont été nourris à la phénylalanine et ont ensuite reçu une dose de microbes. La bactérie SYNB1618 a réduit avec succès les taux sanguins de phénylalanine - exactement comme chez la souris.

Synlogic teste actuellement SYNB1618 chez l'homme dans le cadre d'un essai clinique de phase 1.

Il s'agit d'un pas en avant vers une nouvelle approche thérapeutique offrant un grand potentiel pour traiter des maladies humaines telles que le diabète et le cancer et pour surveiller les niveaux d'inflammation liés aux maladies inflammatoires de l'intestin.

À mesure que nous découvrons et comprenons le rôle de tous les microbes qui peuplent notre corps, j’espère que nous identifierons les microbes qui pourraient être le véhicule idéal pour réaliser diverses thérapies géniques qui traitent encore plus de maladies, notamment celles impliquant le métabolisme et le système nerveux central.

Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation par Pedro Belda Ferre. Lisez l'article original ici.