Qu'est-ce que la maladie SCA7? Pourquoi les scientifiques peuvent-ils être un pas de plus vers une guérison?

Les thérapies sur mesure sont des traitements adaptés à une maladie spécifique, et le besoin de nouvelles thérapies n’est plus nécessaire que dans un groupe de troubles du système nerveux, appelés «maladies neurodégénératives».

Beaucoup de ces maladies sont courantes et bien connues, telles que la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson. Cependant, certains sont très rares, les désordres génétiques qui sont la conséquence d'un gène défectueux. Dans toutes ces maladies, une protéine mutante qui se replie mal provoque la dégénérescence et la mort des neurones. Une stratégie thérapeutique efficace consiste à empêcher la fabrication de la protéine indésirable.

L'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une maladie dans laquelle les nerfs de différentes parties du cerveau, y compris les yeux, dégénèrent, ce qui conduit à la cécité et à la difficulté à marcher, à parler et à se tenir en équilibre. SCA7 est héréditaire dominante - ce qui signifie que vous n'avez besoin que d'une seule copie de la mutation pour provoquer la maladie. La maladie survient lorsqu'une courte partie de l'ADN codant pour le gène de l'ataxine-7 est répétée par erreur - comme un mot d'un livre imprimé deux ou trois fois. Dans ce cas, trois unités chimiques de la séquence d'ADN - C-A-G - sont répétées à plusieurs reprises.

Je suis devenu fasciné par les maladies causées par ces répétitions de l’ADN en 1991 quand, en tant que M.D.-Ph.D. étudiant, j’ai découvert la première mutation répétée du CAG responsable d’une maladie humaine appelée atrophie musculaire spinale et bulbaire liée à l’X, une maladie neuromusculaire rare qui ne touche que les hommes, les affaiblissant et les confinant parfois dans un fauteuil roulant. J'ai décidé de devenir neurogénéticien - un généticien spécialisé dans les maladies neurologiques héréditaires - pour me concentrer sur ces troubles.

Dans un article récent, mes collègues et moi-même décrivons une méthode qui bloque la production d'une protéine mutante pour enrayer la progression de la neurodégénérescence dans l'œil. Nous espérons que cette stratégie sera largement applicable à l’arrêt de la maladie neurodégénérative progressive.

Comment l'ADN répète une maladie

Les patients atteints de SCA7 possèdent une chaîne d'au moins 37 répétitions CAG dans l'un de leurs gènes ataxine-7. Parce que SCA7 est une maladie génétique héréditaire dominante, chaque enfant d'un patient SCA7 affecté a 50% de chances d'hériter du gène mutant et de développer la maladie.

La protéine ataxine-7 fait partie d’une vaste collection de protéines qui transcrivent l’ADN d’un gène en un ARN messager. Lorsque la séquence CAG s'étend au-delà de 37 répétitions, elle provoque la maladie car elle provoque un «repliement» de la protéine ataxine-7. Cette protéine déformée mutante s'accumule dans les cellules nerveuses du cerveau et de l'œil, les détruisant. Par coïncidence, l’accumulation d’une protéine mal repliée dans SCA7 est exactement le même type de problème moléculaire que celui rencontré dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, où des protéines mal repliées, bien que différentes, s’accumulent dans le cerveau des patients.

Les patients SCA7 subissent un double préjudice en ce qui concerne leur maladie. En plus de la dégénérescence des neurones du cervelet et du tronc cérébral qui cause l'ataxie chez les patients atteints de SCA7 - la perte de la capacité à effectuer des mouvements coordonnés tels que la marche et la conversation - elle les rend également aveugles.

Il n'existe actuellement aucun médicament pour traiter SCA7 et la maladie évoluant sans cesse, les patients y succombent 10 à 25 ans après le début, en fonction de la gravité de la maladie. SCA7 peut déclencher des symptômes à tout âge, de nombreux patients se présentant alors jeunes adultes, adolescents ou même enfants.

Mon laboratoire de recherche et d'autres groupes de recherche ont essayé de développer un traitement pour SCA7. Étant donné que la maladie résulte de l’accumulation d’une protéine toxique causant une maladie, nous avons estimé qu’une stratégie thérapeutique efficace consisterait à bloquer la fabrication de la protéine mutante.

Un nouveau type de drogue

Comme tous les gènes chez l'homme ou tout autre organisme, l'ADN du gène de la maladie ataxine-7 doit d'abord être transcrit en une molécule d'ARN messager (ARNm). Ensuite, l'ARNm est traduit, un acide aminé à la fois, pour produire la protéine ataxine-7.

Un moyen d'éviter que la protéine pathogène ne soit produite consiste à détruire l'ARNm avant qu'il ne soit traduit en protéine. Les chercheurs ont travaillé sur différentes techniques pour détruire les ARN. Il y a deux approches principales. Celui que nous utilisons et qui se révèle efficace repose sur un court segment d’ADN synthétisé en laboratoire et connu sous le nom d’oligonucléotide antisens, ou ASO.

Un ASO est un court segment d’ADN synthétisé avec une séquence qui correspond parfaitement à l’ARN cible. Dans la cellule, l'ASO se lie à l'ARNm cible et forme un duplex, une molécule hybride ADN-ARN, reconnue comme potentiellement étrangère et détruite. Dans notre dernière publication, nous avons créé un ASO correspondant à l'ARN d'ataxine-7 et avons testé s'il pouvait traiter la dégénérescence rétinienne chez une souris. Ces souris ont été modifiées avec la mutation du gène humain SCA7 et étaient connues pour développer la dégénérescence rétinienne et devenir aveugles, tout comme leurs homologues humains.

Nous avons choisi de nous concentrer sur la maladie des yeux d’abord, car l’œil est accessible et les ASO peuvent être administrés en injectant directement dans l’humour vitreux, la substance en forme de gelée qui forme l’essentiel du globe oculaire.

Bloquer la cécité

Dans notre étude, nous avons injecté un ASO d'ataxine-7 dans un œil et un ASO de contrôle aléatoire dans l'autre. Nous avons constaté que les yeux injectés avec l'ataxin-7 ASO conservaient la capacité de voir, contrairement aux yeux témoins. Comme nous ne pouvons pas demander à une souris si sa vision est meilleure ou pire, nous avons mesuré la réaction des neurones rétiniens à la stimulation lumineuse afin de déterminer si la vision s’était améliorée ou dégradée.

Comme on pouvait s'y attendre, une meilleure vision était corrélée à des niveaux plus bas d'ARNm d'ataxine-7 et à une moindre accumulation de la protéine mal repliée. Il est important de noter que nous avons également testé si l'administration de l'ASO après l'apparition d'une perte de vision empêcherait une détérioration supplémentaire de la vue. Nos résultats suggèrent que notre traitement pourrait arrêter et même inverser la cécité.

Étant donné que nous pouvons effectuer des tests génétiques sur des personnes présentant un risque de développer un SCA7 avant l'apparition de la maladie, il devrait être possible d'initier un traitement chez des patients humains atteints de SCA7 avant l'apparition des symptômes, afin de prévenir les dommages oculaires. En outre, le succès du traitement de la maladie oculaire SCA7 suggère que l’utilisation de la même approche ASO pour traiter la dégénérescence cérébrale SCA7 pourrait également fonctionner.

La thérapie que nous avons développée est réservée aux patients atteints de SCA7, mais l'idée d'utiliser des ASO pour cibler des ARN producteurs de protéines mal repliées dans le cadre de maladies neurodégénératives plus courantes est bien avancée dans les laboratoires du monde entier, offrant un espoir aux patients atteints de la maladie de Huntington et de la sclérose latérale amyotrophique, qui est également connu comme la maladie de Lou Gehrig.

Étant donné le succès récent du traitement par ASO (Spinraza) dans le traitement de l’atrophie musculaire spinale infantile, nous nous attendons à ce que nous puissions procéder à des essais cliniques chez des patients atteints de SCA7, dès lors qu’un médicament spécifique à l’ataxine-7 ASO a été mis au point et démontré fais attention.

L'avènement des OAS et des thérapies associées suggère que la recherche médicale pourrait créer de nouveaux traitements puissants pour de nombreuses maladies neurodégénératives au cours des deux ou trois prochaines années. Selon les estimations, plus de 20 millions de personnes souffriront de telles maladies rien qu'aux États-Unis d'ici 2050, ces efforts sont absolument nécessaires.

Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation par Albert La Spada. Lisez l'article original ici.