Le rythme circadien: alignez votre horloge interne et améliorez votre santé

Dans la vie, le timing est tout.

L’horloge interne de votre corps - le rythme circadien - régit une grande variété de processus: quand vous dormez et vous réveillez, quand vous avez faim, quand vous êtes le plus productif. Compte tenu de son effet palpable sur une si grande partie de nos vies, il n’est pas surprenant qu’il ait également un impact énorme sur notre santé. Les chercheurs ont établi un lien entre la santé circadienne et le risque de diabète, de maladie cardiovasculaire et de neurodégénérescence. On sait également que le moment des repas et des médicaments peut influer sur leur métabolisme.

La capacité de mesurer son horloge interne est essentielle pour améliorer la santé et personnaliser la médecine. Il pourrait être utilisé pour prédire qui présente un risque de maladie et suivre le rétablissement des blessures. Il peut également être utilisé pour administrer la chimiothérapie, la pression artérielle et d’autres médicaments de manière à ce qu’ils aient un effet optimal à des doses plus faibles, réduisant ainsi le risque d’effets secondaires.

Cependant, lire l’horloge interne avec suffisamment de précision reste un défi majeur pour le sommeil et la santé circadienne. L’approche actuelle nécessite de prélever des échantillons horaires de mélatonine sanguine - l’hormone contrôlant le sommeil - de jour et de nuit, ce qui est coûteux et extrêmement contraignant pour le patient. Cela rend impossible l'intégration dans les évaluations cliniques de routine.

Mes collègues et moi voulions obtenir des mesures précises du temps interne sans recourir à un échantillonnage en série fastidieux. Je suis un biologiste informaticien passionné par l'utilisation d'algorithmes mathématiques et informatiques pour donner du sens à des données complexes. Mes collaborateurs, Phyllis Zee et Ravi Allada, sont des experts de renommée mondiale en médecine du sommeil et en biologie circadienne. Ensemble, nous avons conçu un simple test sanguin pour lire l’horloge interne d’une personne.

Ecouter la musique des cellules

Le rythme circadien est présent dans chaque cellule de votre corps, guidé par l'horloge centrale qui réside dans la région du noyau suprachiasmatique du cerveau. Comme les horloges secondaires d'une ancienne usine, ces horloges dites «périphériques» sont synchronisées avec l'horloge maîtresse de votre cerveau, mais elles avancent toutes seules, même dans des boîtes de Pétri!

Vos cellules gardent le temps grâce à un réseau de gènes de base qui interagissent dans une boucle de rétroaction: lorsqu'un gène est activé, son activité provoque le ralentissement d'une autre molécule, et cette compétition entraîne un va-et-vient d'activation du gène dans un délai de 24 heures. -heure de cycle. Ces gènes régulent à leur tour l'activité d'autres gènes, qui oscillent également au cours de la journée. Ce mécanisme d'activation périodique des gènes orchestre les processus biologiques dans les cellules et les tissus, leur permettant de se dérouler de manière synchronisée à des moments précis de la journée.

La découverte des gènes de base de l'horloge est tellement fondamentale pour notre compréhension de la manière dont les fonctions biologiques sont orchestrées qu'elle a été reconnue par le Comité Nobel l'année dernière. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young ont ensemble remporté le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2017 «pour leurs découvertes sur les mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien». D'autres chercheurs ont noté que 40% de tous les autres gènes réagissent au rythme circadien en modifiant leur activité au cours de la journée.

Cela nous a donné une idée: nous pourrions peut-être utiliser les niveaux d’activité d’un ensemble de gènes dans le sang pour déduire le temps interne d’une personne - le temps que votre corps pense être, peu importe ce que dit l’horloge sur le mur. Beaucoup d’entre nous ont eu l’impression de ne pas être synchronisés avec notre environnement - d’être 5h00 du matin alors que notre alarme nous dit qu’il est déjà 7h00. Cela peut être dû au fait que nos activités ne sont pas synchronisées avec notre horloge interne - l'horloge murale n'indique pas toujours l'heure qu'il est pour vous. Conscients de l’impact profond de notre horloge interne sur la biologie et la santé, nous avons été incités à essayer de mesurer l’activité des gènes afin de mesurer le temps interne précis dans le corps d’un individu. Nous avons développé TimeSignature: un algorithme de calcul sophistiqué capable de mesurer l’horloge interne d’une personne à partir de l’expression génique à l’aide de deux prélèvements sanguins simples.

Concevoir un test robuste

Pour atteindre nos objectifs, TimeSignature devait être simple (mesurer un nombre minimal de gènes en quelques prises de sang), extrêmement précis et, ce qui est le plus important, robuste. Autrement dit, il devrait fournir une mesure tout aussi précise de votre temps physiologique intrinsèque, que vous ayez passé une bonne nuit de sommeil, récemment rentré de vacances à l’étranger ou passé la nuit avec un nouveau-né. Et cela devait fonctionner non seulement dans nos laboratoires, mais dans des laboratoires à travers le pays et dans le monde.

Pour développer le biomarqueur de signature génique, nous avons recueilli des dizaines de milliers de mesures toutes les deux heures sur un groupe de volontaires adultes en bonne santé. Ces mesures ont indiqué l’activité de chaque gène dans le sang de chaque personne au cours de la journée. Nous avons également utilisé les données publiées de trois autres études ayant recueilli des mesures similaires. Nous avons ensuite développé un nouvel algorithme d'apprentissage automatique, appelé TimeSignature, qui permet d'effectuer une recherche informatisée dans ces données afin d'extraire un petit ensemble de biomarqueurs qui indiqueraient l'heure. Un ensemble de 41 gènes a été identifié comme étant les meilleurs marqueurs.

Étonnamment, tous les gènes de TimeSignature ne font pas partie du circuit connu de «l'horloge de base» - beaucoup d'entre eux sont des gènes d'autres fonctions biologiques, telles que votre système immunitaire, qui sont soumis à des fluctuations de l'horloge au cours de la journée. Cela souligne à quel point le contrôle circadien est important - son effet sur d'autres processus biologiques est si puissant que nous pouvons utiliser ces processus pour surveiller l'horloge!

À l'aide des données d'un petit sous-groupe de patients provenant d'une des études publiques, nous avons formé la machine TimeSignature afin de pouvoir prédire l'heure de la journée en fonction de l'activité de ces 41 gènes. (Les données des autres patients ont été conservées séparément pour tester notre méthode.) Sur la base des données de formation, TimeSignature a été en mesure «d'apprendre» la corrélation entre différents modèles d'activité des gènes et différents moments de la journée. Après avoir appris ces modèles, TimeSignature peut ensuite analyser l'activité de ces gènes en combinaison pour déterminer l'heure à laquelle votre corps le pense. Par exemple, bien qu’il soit à 7 heures du matin à l’extérieur, l’activité des gènes dans votre sang peut correspondre au schéma de 5 heures du matin, ce qui indique qu’il est toujours à 5 heures du matin dans votre corps.

Nous avons ensuite testé notre algorithme TimeSignature en l’appliquant aux données restantes et avons démontré qu’il était extrêmement précis: nous avons pu déduire le temps interne d’une personne à 1,5 heure près. Nous avons également démontré que notre algorithme fonctionnait à partir de données collectées dans différents laboratoires du monde entier, suggérant qu'elles pourraient être facilement adoptées. Nous avons également pu démontrer que notre test TimeSignature pouvait détecter le rythme circadien intrinsèque d’une personne avec une grande précision, même si elle était privée de sommeil ou en décalage.

Harmoniser la santé avec TimeSignature

En facilitant la mesure des rythmes circadiens, TimeSignature ouvre un large éventail de possibilités d’intégration du temps dans la médecine personnalisée. Bien que l’importance des rythmes circadiens pour la santé ait été soulignée, nous n’avons vraiment fait que gratter la surface pour comprendre leur fonctionnement. Avec TimeSignature, les chercheurs peuvent désormais facilement inclure des mesures extrêmement précises du temps interne dans leurs études, en incorporant cette mesure essentielle à l'aide de deux simples prélèvements sanguins. TimeSignature permet aux scientifiques d'étudier l'impact de l'horloge physiologique sur le risque de diverses maladies, l'efficacité de nouveaux médicaments, les meilleurs moments pour étudier ou faire de l'exercice, etc.

Bien sûr, il reste encore beaucoup de travail à faire. Même si nous savons que le désalignement circadien est un facteur de risque de maladie, nous ne savons pas encore à quel point le désalignement est mauvais pour vous. TimeSignature permet de poursuivre les recherches pour quantifier les relations précises entre les rythmes circadiens et les maladies. En comparant les signatures temporelles des personnes atteintes et non atteintes d'une maladie, nous pouvons étudier le rapport entre une horloge perturbée et une maladie et prédire qui est à risque.

Nous prévoyons que TimeSignature se retrouvera plus tard dans le bureau de votre médecin, où votre santé circadienne pourrait être surveillée aussi rapidement, facilement et précisément qu’un test de cholestérol. Par exemple, de nombreux médicaments offrent des moments optimaux pour l'administration du dosage, mais le meilleur moment pour prendre votre médicament pour l'hypertension ou votre chimiothérapie peut différer de celui de quelqu'un d'autre.

Auparavant, il n'y avait pas de moyen cliniquement possible de mesurer cela, mais TimeSignature permet à votre médecin de faire un simple test sanguin, d'analyser l'activité de 41 gènes et de recommander le temps qui vous apporterait les bénéfices les plus efficaces. Nous savons également que le désalignement circadien - lorsque l’horloge de votre organisme est désynchronisée par rapport à l’heure externe - est un facteur de risque traitable du déclin cognitif; avec TimeSignature, nous pourrions prédire qui est à risque et éventuellement intervenir pour aligner leurs horloges.

Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation par Rosemary Braun. Lisez l'article original ici.